最簡(jiǎn)化模型 被動(dòng)電學(xué)信號(hào) （Passive Electrical Signals）

       細(xì)胞膜由絕緣的磷脂雙分子層構(gòu)成，膜上有很多離子通道和受體，離子通道允許帶電荷離子進(jìn)出。電學(xué)上講，一種離子通道相當(dāng)于一個(gè)微小的電壓源。在這些通道關(guān)閉的情況下， 細(xì)胞膜本身相當(dāng)于電介質(zhì)，而靠近細(xì)胞膜的細(xì)胞內(nèi)液層和外液層相當(dāng)于電容器的兩個(gè)極板，可以?xún)?chǔ)存電荷。由于不知道細(xì)胞膜上都有些什么，我們暫且把膜上所有負(fù)責(zé)物質(zhì)交換的場(chǎng)所都當(dāng)成電阻。而Erest代表電阻的在靜息時(shí)的電動(dòng)勢(shì)。這也是最簡(jiǎn)單的阻-容電路（Resistance-Capacities circuit; RC電路）成分。

      根據(jù)RC電路的電壓反應(yīng)式，以及歐姆定律和基爾霍夫電流定律，我們知道沒(méi)有電流注入時(shí)（t=0），電路中不會(huì)用電流變化；當(dāng)超長(zhǎng)時(shí)間注入電流時(shí)，電容器短暫的充放電就可以忽略不計(jì)，所以電壓反應(yīng)可以近似地看作只有膜電阻做出了貢獻(xiàn)；而當(dāng)注入一個(gè)時(shí)間常數(shù)（電阻×電容）的電流時(shí)，根據(jù)反應(yīng)式可以知道V(t)=0.63I*R。

上升向的電壓變化

下降向的電壓變化

簡(jiǎn)化模型 突觸信號(hào)輸入 （Synaptic Electrical Signals）

       事實(shí)上，我們的大腦并沒(méi)有一根電極注入電流；但一個(gè)神經(jīng)元往往接受成千上萬(wàn)個(gè)突觸的輸入，而突觸的輸入（電-化學(xué)-電的信號(hào)傳遞）就相當(dāng)于向神經(jīng)元注入了電流。這時(shí)電流會(huì)有三個(gè)走向：①電容器②離子通道③漏通道。

       在這個(gè)簡(jiǎn)化模型中，電阻R實(shí)際上是細(xì)胞膜上的一類(lèi)獨(dú)立開(kāi)放，不依賴(lài)于電壓變化的鈉/鉀（絕大多數(shù)都是鉀離子通道）離子通道，負(fù)責(zé)與鈉鉀泵協(xié)同維持靜息膜電位。

H-H模型: 鈉鉀離子通道的參與

       1939年，Hodokin和Huxley以及Cole&Curtis分別運(yùn)用自制的毛細(xì)玻璃管充入鹽水及金屬絲，插入槍烏賊的巨軸突（Giant Axon），清晰地觀察到了動(dòng)作電位及其超射現(xiàn)象（膜內(nèi)外電壓差超過(guò)0 mV）。為了解釋超射象，Hodgkin、Huxley以及Bernard Kate（通過(guò)神經(jīng)肌肉接頭的研究發(fā)現(xiàn)了突觸傳遞并獲得1970年諾貝爾獎(jiǎng)）提出神經(jīng)興奮的”鈉假說(shuō)“，認(rèn)為膜興奮時(shí)對(duì)鈉離子的選擇通透性增加。HH兩人將記錄溶液的氯化鈉部分或全部替換成葡萄糖或氯化膽堿，動(dòng)作電位的幅度降低或完全不能爆發(fā)動(dòng)作電位；而增加則發(fā)現(xiàn)超射部分會(huì)大大增加；從而證明了鈉離子在動(dòng)作電位發(fā)生機(jī)制中的重要作用。

       Hodgkin 和 Huxley兩人在二戰(zhàn)后強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，通過(guò)巧妙的實(shí)驗(yàn)以及完美的數(shù)學(xué)模型，不僅揭示了離子機(jī)制，更（成功）預(yù)測(cè)了鈉、鉀離子通道的結(jié)構(gòu)。

       時(shí)間一晃就到了1952年，這個(gè)在電生理領(lǐng)域被成為“Maggic Year”的年份，發(fā)表了多篇?jiǎng)幼麟娢粰C(jī)制的文章。其中很大一部分原因是因?yàn)镠H兩人改良完善了電壓鉗技術(shù)，使用兩根金屬電極，一根用于檢測(cè)膜電位，一根用于反饋性地注射電流以抵消跨膜電流造成的膜電位變化，從而同時(shí)完成對(duì)跨膜電流的測(cè)定和電壓鉗制。

       Hodgkin 和 Huxley兩人首先去極化槍烏賊的軸突近10 mV（相當(dāng)于只有微小的電流刺激，還不足以使細(xì)胞爆發(fā)動(dòng)作電位），發(fā)現(xiàn)電流成分只有早晚期電容的快速充放電以及漏通道上不隨電壓變化的電流。而有意思的是，當(dāng)將軸突的膜電位去極化到0 mV，（一般細(xì)胞的閾值是-40~-30 mV甚至更去極化），相當(dāng)于細(xì)胞收到了很大的刺激，從而發(fā)現(xiàn)了三相電流成分：①最早的快速電容充電電流；②快速的內(nèi)向電流；③稍慢的外向電流。這些電流成分是什么？

       根據(jù)先前證實(shí)的”鈉假說(shuō)“以及Goldman-Hodgkin-Katz電流方程和電壓方程推測(cè)出的鉀離子在靜息電位是通透性的貢獻(xiàn)，HH兩人使用阻斷劑TTX（從河豚體內(nèi)提取的河豚毒素）阻斷鈉離子通道，發(fā)現(xiàn)只剩下了外向電流，而通過(guò)阻斷劑TEA阻斷鉀離子通道，發(fā)現(xiàn)只剩下內(nèi)向電流，從而證明了動(dòng)作電位的發(fā)生過(guò)程中，鈉離子首先大量?jī)?nèi)流使得膜電位去極化，然后鉀離子大量外流使得膜電位超極化，直到恢復(fù)靜息電位。

       在完成實(shí)驗(yàn)的同時(shí)，Hodgkin 和 Hoxley還以最簡(jiǎn)化的模型描述了細(xì)胞動(dòng)作電位的主要的離子機(jī)制，即細(xì)胞的動(dòng)作電位元件構(gòu)成主要有4部分：電容器，電壓依賴(lài)的鈉離子通道，電壓依賴(lài)的鉀離子通道，獨(dú)立工作的漏電流通道。（根據(jù)基爾霍夫定律：各支路的電流總和等于總電流。）并且，HH模型還預(yù)測(cè)了鈉鉀離子通道的構(gòu)型，如h和m³就是鈉離子通道的3個(gè)孔道蛋白，h負(fù)責(zé)鈉離子通道在去極化過(guò)程中逐漸失活；h⁴也成功預(yù)測(cè)出了鉀離子通道具有4個(gè)孔道蛋白。因此，Hodgkin和 Huxley的工作在電生理領(lǐng)域是一座熠熠生輝的里程碑，至今都是初入細(xì)胞電生理領(lǐng)域的學(xué)生需要叩響的第一扇大門(mén)。

整理自知乎諾獎(jiǎng)膜片鉗專(zhuān)題insoulter原創(chuàng)